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羅格列酮片

核準日期:2007年01月31日
修改日期:2010年10月19日
修改日期:2012年10月31日
修改日期:2014年12月21日
修改日期:2015年12月01日
修改日期:2016年08月12日
羅格列酮片說明書
請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用
警示語
噻唑烷二酮類藥物,包括羅格列酮,在少數患者中有導致或加重充血性心衰的危險。開始使用本品或用藥劑量增加時,應嚴密監測患者心衰的癥狀和體征(包括體重異常快速增加、呼吸困難和/或水腫)。如果出現心力衰竭的癥狀和體征,應按照標準心衰治療方案進行控制,此外應考慮停用本品或減少劑量。有心衰病史或有心衰危險因素的患者禁用本品。
 
藥品名稱
通用名稱:羅格列酮片
商品名稱:愛能
英文名稱:Rosiglitazone Tablets
漢語拼音:Luogelietong Pian
成份
本品主要成份:羅格列酮
化學名稱:5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-芐基}噻唑烷-2,4-二酮。
化學結構式:
            
 
 
分子式:C18H19N3O3S
分子量:357.43
輔料為:乳糖、玉米淀粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣預混劑。
性狀本品為薄膜衣片,除去包衣后顯白色或類白色。
適應癥                                                                                                                                               
單一服用本品,并輔以飲食控制和運動,可控制2型糖尿病患者的血糖。
對于飲食控制和運動加服本品或單一抗糖尿病藥物,而血糖控制不佳的2型糖尿病患者,本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯合應用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物,且血糖控制不佳的患者,本品不可替代原抗糖尿病藥物,則需在其基礎上聯合應用。
飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運動均有助于提高胰島素的敏感性,因而其不僅是2型糖尿病的基礎治療,而且對有效地保持藥物療效有重要的作用。在開始服用本品前,應控制影響血糖控制的病癥,如感染。
規格】4mg
用法用量糖尿病的治療應個體化
本品的起始用量為4mg/日,每日1次,每次一片。經12周的治療后,若空腹血糖控制不理想,可加量至8毫克/日,每日一次或分兩次服用(早、晚各1次)。不同劑量和用法的血糖降低情況詳見臨床作用和臨床試驗章節。
本品可于空腹或進餐時服用。
單藥治療:本品的起始用量為4毫克/日,每日1次,每次一片。臨床試驗表明,服用4毫克/次、每日2次可更明顯降低患者的空腹血糖和HbAlc水平。
與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用:在使用抗糖尿病藥物的同時加服本品,毋需改變原二甲雙胍或磺酰脲類藥物的治療劑量。
與磺酰脲類藥物合用:與磺酰脲類藥物合用時,本品的起始用量為4毫克/日,每日1次,每次一片。如患者出現低血糖,需減少磺酰脲類藥物用量。
與二甲雙胍合用:與二甲雙胍合用時,本品的起始用量通常為4毫克/日,每日1次,每次一片。在合并用藥期間,不會發生因低血糖而需調整二甲雙胍用量的情況。
最大推薦劑量:本品最大推薦劑量為8毫克/日,可單次或分2次服用。臨床研究表明,此劑量單藥服用或與二甲雙胍合用均安全有效。目前尚無本品以4毫克以上劑量與磺酰脲類藥物合用的足夠臨床試驗資料。臨床試驗表明,8毫克/日劑量降低空腹血糖和HbAlc最明顯。
老年患者服用本品時毋需因年齡而調整劑量。
腎損害患者單用本品毋需調整劑量;因腎損害患者禁用二甲雙胍,故對此類患者,本品不可與二甲雙胍合用。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾患的臨床表現或血清轉氨酶升高(ALT>正常上限2.5倍),則不應服用本品(詳見吸收、分布、排泄-肝損害患者章節)。在開始服用本品前,推薦患者檢測肝酶,之后需定期監測肝功(詳見注意事項章節)。
本品單片不可掰開服用。
【不良反應】國內藥品上市后監測中發現羅格列酮的主要不良反應/事件包括:
1.全身性損害:以水腫為主要表現,包括全身性水腫、下肢水腫、面部水腫等,其他包括乏力、疼痛、過敏反應、過敏樣反應、發熱;
2.神經系統損害:頭痛、頭暈、眩暈、嗜睡、失眠;
3.消化系統損害:腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、口干、胃腸脹氣、食欲不振、肝酶升高;
4.代謝和營養障礙:低血糖反應、體重增加;
5.皮膚損害:皮疹、瘙癢;
6.心血管損害:心悸、心律失常、心動過速、心力衰竭、心前區不適;
7.血液系統損害:貧血、白細胞減少;
8.呼吸系統損害:胸悶、上呼吸道感染、呼吸困難;
9.視覺障礙:視覺異常、黃斑水腫。
禁忌】本品禁用于以下患者:
① 對本品過敏者、肝腎功能不全者、妊娠、哺乳期婦女以及18歲以下患者;
② 有心衰病史或有心衰危險因素的患者;
③ 骨質疏松癥或發生過非外傷性骨折病史的患者;
④ 嚴重血脂紊亂的患者。
注意事項】根據國外對馬來酸羅格列酮的研究資料報道,使用本品應注意以下事項:
1.心力衰竭
有心衰病史或心衰危險因素的患者禁用本品。
羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物類似,單用或與其他抗糖尿病藥物合用可引起液體潴留,有加重或導致充血性心衰的危險。開始使用羅格列酮和用藥劑量增加時,應監測患者心衰的癥狀和體征。如果上述癥狀或體征進一步發展,應根據現有治療標準對心衰進行控制。此外,應考慮停用羅格列酮或減少劑量。
充血性心力衰竭(NYHA分級為I級和Ⅱ級)的患者接受羅格列酮治療發生心血管事件的危險增加。224位2型糖尿病且NYHA分級I和Ⅱ級(射血分數≤45%)的患者參加了為期52周、雙盲、安慰劑對照的超聲心動圖試驗,且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治療。一個獨立委員會按照先前定義的標準對液體相關事件(包括充血性心力衰竭)和因心血管原因住院事件進行了盲態評估。除定義的不良事件外,研究者也報告了其他心血管不良事件。盡管觀察到射血分數較基線無治療差異,在治療52周與安慰劑比較,觀察到羅格列酮治療組有更多的心血管事件(參見表1)。
 
表1:NYHA分級I和II級充血性心力衰竭患者接受羅格列酮或安慰劑(附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治療)的突發心血管不良事件
事件 羅格列酮
N=110
n(%)
安慰劑
N=114
n(%)
已定義事件    
心血管原因死亡 5(5%) 4(4%)
充血性心力衰竭惡化
—住院過夜
—住院未過夜
7(6%)
5(5%)
2(2%)
4(4%)
4(4%)
0(0%)
水腫新發或惡化 28(25%) 10(9%)
呼吸困難新發或惡化 29(26%) 19(17%)
充血性心力衰竭的藥物增加 36(33%) 20(18%)
心血管原因住院* 21(19%) 15(13%)
研究者報告,未定義的事件    
缺血性不良事件 10(9%) 5(4%)
—心肌梗死
—心絞痛
5(5%)
6(5%)
2(2%)
3(3%)
 
*包括任何由于心血管原因引起的住院
在2型糖尿病患者的長期、心血管終點試驗(RECORD)中,羅格列酮組心力衰竭的發病率增高[治療組2.7%(61/2220),對照組1.3%(29/2227),HR 2.10(95%CI:1.35,3.27)]。
尚未在對照臨床試驗中對出現急性冠脈綜合征的患者進行研究。鑒于有急性冠狀動脈事件的患者中有可能發生心衰,所以出現急性冠狀動脈事件的患者不推薦使用羅格列酮,這種急性事件期間要考慮停用羅格列酮。
未進行嚴重心衰患者(NYHA分級為Ⅲ級和Ⅳ級的患者和急性心衰患者)的臨床研究。
馬來酸羅格列酮聯合胰島素治療的充血性心力衰竭:在羅格列酮加用胰島素的臨床試驗中,羅格列酮增加充血性心力衰竭風險。不建議羅格列酮與胰島素合用。
7項持續時間從16至26周的隨機雙盲對照試驗被納入了薈萃分析,2型糖尿病患者隨機分入羅格列酮與胰島素合用組(N =1018)或胰島素組(N= 815)。在這7項試驗中,使用胰島素患者增加羅格列酮治療。這些試驗包括了長期糖尿病患者(中位病程12年),很多患者之前就患有其他疾病,包括周圍神經病變、視網膜病變、缺血性心臟病、血管疾病和充血性心力衰竭。羅格列酮加胰島素組和胰島素組急性充血性心力衰竭患者的總病例數分別為23例(2.3%)和8例(1.0%)。
比較馬來酸羅格列酮與吡格列酮在老年糖尿病患者的觀察性研究中的心力衰竭:三項老年糖尿病患者(65歲及以上)的觀察性研究發現,羅格列酮較吡格列酮顯著增加心力衰竭(需住院治療)的風險。另一個針對平均年齡54歲的患者,其中還包括一個>65歲的亞群的觀察研究,發現無論是急診室還是住院治療,老年人亞群使用羅格列酮和吡格列酮相比,心力衰竭風險的升高無統計學意義。
2.主要心血管不良事件
根據長期、前瞻性、隨機對照的羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類藥物的臨床試驗數據,特別是一項心血管終點試驗(RECORD),觀察到在總體死亡或主要心血管不良事件(MACE)及其單項指標上無差異。一項主要針對短期臨床試驗的薈萃分析顯示:與安慰劑相比,羅格列酮增加心肌梗死的風險。
馬來酸羅格列酮的大規模長期前瞻性隨機對照試驗中的心血管事件:RECORD是一項前瞻性設計的心血管終點試驗(平均隨訪5.5年;4447例患者),在2型糖尿病患者中,將羅格列酮加二甲雙胍或磺脲類(羅格列酮組n = 2220)與二甲雙胍加磺脲類(對照組n = 2227)進行對照研究。用非劣效的統計方法,以心血管疾病住院或心血管死亡為主要終點,結果證明羅格列酮組與對照組比較,在心血管事件發生率或死亡率上總體風險沒有增加[HR 0.99(95%CI:0.85,1.16)]。總體死亡率與MACE的風險比與主要終點的風險一致,95%CI也同樣排除了羅格列酮組增加20%風險的可能性。MACE的單項指標風險比為:腦卒中0.72(95%CI:0.49,1.06),心肌梗死1.14(95%CI:0.80,1.63)和心血管死亡0.84(95%CI:0.59,1.18)。
RECORD的結果與早期的2項長期、前瞻性、隨機對照研究結果一致(每項試驗>3年;總計9620例患者)(見圖1)。在糖耐量異常患者試驗(DREAM試驗)中,雖然受試者被隨機分配到羅格列酮聯合雷米普利組比隨機分配到單用雷米普利組心血管事件發生率高,但羅格列酮組和安慰劑組相比,在MACE和單項指標上均無顯著差異。對口服單藥治療(ADOPT試驗)的2型糖尿病患者,就MACE指標,羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類組之間觀察到的差異無統計學意義。
 
圖1 長期臨床試驗中馬來酸羅格列酮組與對照組的MACE、心肌梗死和總體死亡率的風險比
    
52項臨床試驗的心血管事件:在52項隨機、雙盲、對照臨床試驗的薈萃分析(平均時間6個月)中,顯示羅格列酮與合并后的對照組相比,心肌梗死的發生風險升高有統計學意義[0.4%與0.3%;OR 1.8(95%CI:1.03,3.25)],而在復合終點(MACE)上沒有統計學意義(1.44,95%CI:0.95,2.20)。在安慰劑對照的試驗中,羅格列酮增加了心肌梗死的風險[ 0.4%和0.2%,OR 2.23(95%CI:1.14,4.64)],但不增加復合終點事件風險[ 0.7%和0.5%,OR 1.53(95%CI:0.94,2.54)]。在陽性對照試驗中,羅格列酮沒有增加心肌梗死或復合終點事件的風險。
馬來酸羅格列酮與吡格列酮觀察性研究的死亡率:三項針對老年糖尿病患者(65歲及以上)的觀察性研究顯示,與吡格列酮相比,羅格列酮增加全因死亡率的風險具有統計學意義。一項患者平均年齡為54歲的觀察性研究顯示,使用羅格列酮與吡格列酮治療的患者全因死亡率沒有差異,類似的結果也出現在大于65歲患者的亞群中。一項小型、前瞻性、觀察性研究發現,服用羅格列酮的患者心血管死亡率和全因死亡率與吡格列酮相比沒有統計學差異。
3.水腫
水腫患者應慎用羅格列酮。在健康志愿者參加的臨床試驗中,受試者服用羅格列酮8毫克/日,一日一次,連續服用8周。結果表明,與安慰劑組相比,給藥組平均血容量增加具有統計學意義。
由于噻唑烷二酮類藥物(包括羅格列酮)可引起液體潴留,故有加重或導致充血性心衰的危險。有心衰病史或心衰危險因素的患者禁用羅格列酮。
在2型糖尿病患者參加的對照臨床試驗中,服用羅格列酮的患者有出現輕至中度水腫的報道,且可能與劑量相關。已經存在水腫患者如果開始用胰島素與羅格列酮聯合治療,則發生水腫相關不良事件的可能性增加。
4.體重增加
羅格列酮單用和與其他降糖藥合用可出現體重增加,且具有劑量相關性(見表2)。體重增加的機制尚不清楚,但有可能為體液潴留和脂肪重新分布的共同作用的結果。
表2.馬來酸羅格列酮臨床試驗中體重(kg)較基線值的變化情況
  治療時間 對照組 馬來酸羅格列酮4mg 馬來酸羅格列酮
8 mg
  中位數
(上下四分位數)
中位數
(上下四分位數)
中位數
(上下四分位數)
單一治療          
  26周 安慰劑 -0.9(-2.8,0.9)
n=210
1.0(-0.9,3.6)
n=436
3.1(1.1, 5.8)
n=439
  52周 磺酰脲類 2.0(0,4.0)
n=173
2.0(-0.6,4.0)
n=150
2.6(0,5.3)
n=157
聯合治療          
磺酰脲類 24-26周 磺酰脲類 0(-1.3,1.2)
n=1,155
2.2(0.5,4.0)
n=613
3.5(1.4,5.9)
n=841
二甲雙胍 26周 二甲雙胍 -1.4(-3.2,0.2)
n=175
0.8(-1.0,2.6)
n=100
2.1(0,4.3)
n=184
胰島素 26周 胰島素 0.9(-0.5,2.7)
n=162
4.1(1.4,6.3)
n=164
5.4(3.4,7.3)
n=150
磺酰脲類+二甲雙胍 26周 磺酰脲類+二甲雙胍 0.2(-1.2,1.6)
n=272
2.5(0.8,4.6)
n=275
4.5(2.4,7.3)
n=276
 
 
羅格列酮上市后,臨床試驗中罕見觀察到的體重異常快速增加的報道。出現體重異常增加的患者應評估液體蓄積和容量相關的事件,如過度水腫及充血性心衰。 
一項為期4—6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療的對照臨床試驗(ADOPT)中,患者之前未接受抗糖尿病藥物治療,第4年時與基線相比,服用羅格列酮的患者體重增加值的中位數為3.5kg(上下四分位數分別為:0.0,8.1),服用格列本脲的患者體重增加值的中位數為2.0kg(上下四分位數分別為:-1.0,4.8),服用二甲雙胍的患者體重增加值的中位數為-2.4kg(上下四分位數分別為:-5.4、0.5)。 
在為期24周的兒科研究中,10—17歲的患者用羅格列酮4—8mg每日一次進行治療,報告體重增加值的中位數為2.8kg(上下四分位數分別為:0.0,5.8)。 
5.肝臟反應
患者開始服用羅格列酮前應檢測肝臟轉氨酶,服藥后根據醫囑定期復查肝酶。若2型糖尿病患者血清轉氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍時),則不應服用羅格列酮。對于羅格列酮治療前或治療中肝酶略高(ALT≤2.5倍正常上限)的患者,應分析其肝酶升高的原因。對肝酶輕度升高的患者,服用羅格列酮應慎重,適當縮短臨床隨訪時間,檢測肝臟轉氨酶,以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用羅格列酮的患者ALT大于正常上限3倍時,則需盡快復查肝酶。若復查結果肝酶仍大于正常值上限3倍以上時,則應停止服用羅格列酮。 
如果患者出現肝功能異常征兆,如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深,應檢測肝酶。是否繼續使用羅格列酮治療取決于臨床及實驗室數據結果評價。如出現黃疸,則需停藥。
6.黃斑水腫
上市后在一些服用羅格列酮或噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中,報告了黃斑水腫。一些患者主訴視物模糊和視力下降,但是一些患者是經常規眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時,大多數患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類藥物后,黃斑水腫改善。糖尿病患者應該進行常規的眼科檢查。另外,如果糖尿病患者出現視力障礙,應該立即去眼科就診。 
    7.骨折
長期研究(ADOPT和RECORD)顯示,服用羅格列酮的患者骨折發生率升高,特別是女性患者。發生率的升高主要見于服用羅格列酮治療的第一年后,并持續存在于長期治療期間。大多數骨折發生于服用羅格列酮的女性患者,主要為上臂和手足骨折。骨折的部位不同于絕經后骨質疏松癥(如髖關節或脊柱)導致的骨折。其他試驗表明,這種風險可能也發生于男性,但女性骨折的風險比男性高。應考慮患者接受羅格列酮治療的骨折風險,并注意按現行的診療常規評估和維護患者的骨健康。 
    8.血液系統
羅格列酮可致成年患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降,且與劑量相關。上述變化可能與羅格列酮治療后引起的血容量增加有關。 
    9.糖尿病和血糖控制
羅格列酮與其他降糖藥合用時,患者有發生低血糖的危險,必要時可減少合用藥物的劑量。 
應定期進行空腹血糖和糖化血紅蛋白檢測,以監測治療的效果。
10.排卵
羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物一樣,可使絕經前期無排卵的婦女恢復排卵。因而,服用該藥增加這些患者妊娠的風險。建議絕經前婦女采取避孕措施。由于尚未進行與此相關的臨床研究,因此其發生率尚未知。
雖然在臨床前研究中可見激素失調,但此發現的臨床意義尚未知。如出現未預期的月經紊亂,則應評估繼續使用羅格列酮是否有益。
孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠分類C:給予妊娠早期的大鼠羅格列酮,對著床或胚胎無影響,但在妊娠中晚期給藥,可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長遲滯,分別給予大鼠和家兔羅格列酮3mg/kg和100mg/kg(分別相當于人日服最大推薦劑量AUC的20和75倍),未發現致畸作用。
給予大鼠羅格列酮3mg/kg/日可引起其胎盤病變,大鼠妊娠和哺乳期間連續給藥可引起窩仔數減少,新生鼠成活力下降和出生后生長遲緩,但生長遲滯可于青春期后改善。羅格列酮0.2mg/kg/日和15mg/kg/日分別為大鼠和家兔的胎盤、胚胎/胎仔及子代無影響劑量,該劑量約相當于人日服最大劑量AUC的4 倍。
由于缺乏妊娠婦女用藥資料,因此,除非所獲利益大于對胎兒的潛在危險,否則妊娠婦女不應服用本品。
現有資料表明,妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天性畸形的發生率。新生兒的發病率和死亡率,為此大多數專家推薦在妊娠期使用胰島素,以盡可能保持血糖正常。
對分娩的影響:尚無羅格列酮對人分娩影響的資料。
對哺乳的影響:大鼠乳汁中可檢測出藥物相關物質,但本品是否經人乳汁排出尚不清楚。由于許多藥物可經人乳汁排出,因此哺乳婦女不宜服用本品。
兒童用藥】 目前尚無18歲以下患者使用本品的有效性及安全性資料,故18歲以下患者不應服用本品。
老年用藥】 老年患者服用本品毋需因年齡而調整劑量。
藥物相互作用】與其它藥物的相互作用及其它形式的相互作用
經細胞色素P450代謝的藥物:體外藥物代謝試驗表明,在臨床使用劑量下,羅格列酮不抑制主要的P450。體外試驗資料證實,羅格列酮主要通過CYP2C8代謝,極少部分經CYP2C9代謝。
尼莫地平和口服避孕藥(炔雌醇和炔諾酮)主要經CYP3A4途徑代謝,因此與本品(4毫克,每日2次)合用,不會對上述二藥物產生具有臨床意義的藥代動力學影響。
格列本脲:對于服用格列本脲后病情穩定的糖尿病患者,本品(2毫克/次,每日2次)與格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天,不會改變其24小時的平均穩態血糖水平。
二甲雙胍:對于健康受試者,本品(2毫克/次,每日2次)與二甲雙胍(500毫克/次,每日2次)合用4天,不會改變本品及二甲雙胍的穩態藥代動力學參數。
阿卡波糖:健康受試者服用阿卡波糖(100毫克/次,每日3次)7天,對單劑口服本品的藥代動力學參數無影響。
地高辛:健康受試者連服本品(8毫克/次,每日1次)14天,對地高辛(0.375毫克/次,每日1次)的穩態藥代動力學參數無影響。
華法林:連續服用本品對華法林對映體的穩態藥代動力學參數無影響。
乙醇:服用本品的2型糖尿病患者單次飲用中等量的乙醇,不會增加其急性低血糖發生的危險性。
雷尼替丁:健康受試者服用雷尼替丁(150毫克/次,每日2次)4天,不會改變羅格列酮單劑口服或靜脈給藥的藥代動力學參數。該結果表明胃腸道pH值升高不影響本品的口服吸收。
配伍禁忌:無已知配伍禁忌。
藥物過量】目前尚缺乏人體藥物過量的資料,健康受試者單劑口服本品最高達20毫克,仍可很好耐受,一旦發生藥物過量,應根據病人的臨床表現給予相應的支持治療。
藥理毒理
藥理作用
2型糖尿病的主要病理生理學特征為胰島素抵抗。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥。通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPAR-γ,peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) 的高選擇性、強效激動劑。人體內胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中,均存在PPAR受體。本品激活PPAR-γ核受體,可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素反應基因的轉錄進行調控。此外,PPAR-γ反應基因(PPAR-γ responsive genes)也參與脂肪酸代謝的調節。臨床研究中空腹血糖(FPG)和HbAlc的檢測結果表明,該藥可改善血糖控制情況,同時伴有血胰島素和C肽水平降低,也可使餐后血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久,可維持達52周。
本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型(由于靶組織的胰島素抵抗而出現高血糖癥和/或糖耐量降低)中得到提示,可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖,減輕其高胰島素血癥,并可延緩db/db 小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發展。動物研究提示,本品的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現,并且在脂肪組織中使胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。本品單獨使用不會使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現低血糖。
毒理研究
動物毒性:本品小鼠、大鼠、犬給藥劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(分別相當于臨床最大推薦日劑量的5,22和2倍)時,均發現心臟增大,形態學檢查可見心室肥大,這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關。
遺傳毒性:體外細菌基因致突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗、體內、外大鼠程序外DNA合成試驗(UDS)結果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中,在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加(約2倍)。
生殖毒性:本品劑量達40mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的116倍),對雄性大鼠交配和生育力無影響。本品可改變雌性大鼠的動情周期(劑量2mg/kg/日,相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20倍),降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日,相當于人日服最大推薦劑量下AUC的200倍),并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍)劑量下,未見到上述改變。本品劑量為0.6和4.6mg/kg/日(相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍),可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平,繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降,并出現閉經。這可能與本品直接抑制卵巢甾體激素的生成有關。大鼠懷孕早期給予本品,對著床或胚胎無影響;但在妊娠中、晚期給予本品,可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3 mg/kg/日和100mg/kg/日(分別相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍)時,未見致畸作用。大鼠給藥3mg/kg/日時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給藥可引起窩仔數減少,新生鼠生存能力下降和出生后生長遲緩,但生長遲緩可于青春期后恢復。本品對大鼠、家兔胎盤、胚胎、胎仔和仔代的無影響劑量分別為 0.2mg/kg/日、15mg/kg/日,約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。只有當其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時,孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測到了羅格列酮的相關物質,但本品是否經人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物可經人乳汁分泌,故哺乳婦女不宜使用本品。現有資料明顯提示,妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天性畸形的發生率、新生兒的發病率和死亡率,為此大多數專家建議在妊娠期單用胰島素,以盡可能維持正常的血糖水平。
致癌性:小鼠摻食給予本品2年,劑量為0.4、1.5和6mg/kg/日(高劑量相當于人日服最大推薦劑量下AUC的12倍),未見致癌作用,但在1.5mg/kg/日以上劑量,可引起脂肪組織增生。大鼠經口給予本品2年,劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日,[高劑量分別相當于人日服最大推薦劑量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)],在0.3mg/kg/日和更高劑量下,可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發生率。上述兩種動物上發現的增生反應與本品對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關。
藥代動力學  據文獻資料報道,在治療劑量范圍內,羅格列酮的血漿峰濃度(Cmax)與藥-時曲線下面積(AUC)隨劑量增加而成比例增加(見表1),消除半衰期為3~4小時,與劑量無關。
表1 單劑口服羅格列酮的平均(SD)藥代動力學參數(n =32人)
參數 1毫克
空腹
2毫克
空腹
8毫克
空腹
8毫克
餐后
AUC0-inf
[ng.hr/ml]
358
(112)
733
(184)
2971
(730)
2890
(795)
Cmax
[ng/ml]
76
(13)
156
(42)
598
(117)
432
(92)
半衰期[hr.] 3.16
(0.72)
3.15
(0.39)
3.37
(0.63)
3.59
(0.70)
CL/F*[L/hr.] 3.03
(0.87)
2.89
(0.71)
2.85
(0.69)
2.97
(0.81)
*CL/F=口服藥物清除率
吸收:羅格列酮的絕對生物利用度為99%。血藥濃度達峰時間(Tmax)為1小時。進食不改變本品的AUC值,但可引起Cmax下降約28%及Tmax延遲至1.75小時,此改變無明顯臨床意義,故羅格列酮在空腹或進餐時服用均可。
分布:群體藥代動力學分析表明,羅格列酮的平均口服分布容積(Vss/F)大約為17.6升(±30%)。約99.8%的羅格列酮與血漿蛋白(主要是白蛋白)結合。
代謝:羅格列酮可被完全代謝,無原形藥物從尿中排出,其主要代謝途徑為N-脫甲基和羥化后與硫酸和葡萄糖醛酸結合。由于在循環中所有代謝產物的活性均明顯弱于原形化合物,故對胰島素增敏作用甚微。
體外研究表明,羅格列酮主要經P450同功酶CYP2C8代謝,經CYP2C9代謝僅占很小部分。
排泄:口服或靜脈給予[14C]馬來酸羅格列酮后,約64%從尿中排出,23%從糞便中排出。[14C]相關物質的血漿半衰期范圍為103~158小時。
2型糖尿病患者群體藥代動力學
共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年齡35~80歲)參加了3項大樣本的臨床試驗,其群體藥代動力學結果表明,馬來酸羅格列酮藥代動力學參數不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響,口服消除率及口服穩態分布容積均隨體重增加而增加。若患者在50~150公斤范圍內,其口服清除率和穩態分布容積的變化不大于1.7倍和2.3倍。此外,馬來酸羅格列酮的口服清除率受體重和性別的影響,女性患者大約低15%。
特殊人群
年齡:群體藥代動力學分析結果表明(716名受試者年齡小于65歲;331名受試者大于65歲),馬來酸羅格列酮的藥代動力學不受年齡的影響。
性別:相同體重下,女性患者(405人)的平均口服清除率較男性患者(642人)低大約6%。
馬來酸羅格列酮單服或與二甲雙胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。馬來酸羅格列酮與二甲雙胍合用時的療效不存在性別差異。
單服馬來酸羅格列酮,女性患者的療效較男性顯著,究其原因,在相同體重指數(BMI)下,女性患者的脂肪含量一般多于男性,由于分子靶點PPAR-γ在脂肪組織中表達,因而至少可部分解釋本品在女性患者中療效顯著的原因。而肥胖患者則不存在此性別差異。由于糖尿病患者的治療應個體化,故毋需根據性別進行劑量調整。
肝損害患者:與健康受試者相比,伴中、重度肝臟疾患的2型糖尿病患者服用馬來酸羅格列酮后,未結合藥物的口服清除率明顯降低,由此導致血中未結合藥物的峰濃度(Cmax)和AUC0inf分別增加了2和3倍,且消除半衰期亦延長2小時。
若2型糖尿病患者有活動性肝臟疾患的臨床表現或血清轉氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)時,則不應服用本品。(詳見注意事項章節)
腎損害患者:對輕至重度腎功能損害或需血液透析的患者,馬來酸羅格列酮的藥代動力學參數與腎功正常者相比,無顯著臨床差異,故毋需進行劑量調整。因腎損害患者禁服二甲雙胍,故對此類患者本品不可與二甲雙胍合用。
種族:對白種人、黑種人和其他種族人群的研究表明,馬來酸羅格列酮的藥代動力學參數不受種族的影響。
兒童使用:目前尚無兒童使用本品的有效性及安全性資料。
國內臨床研究資料表明,本品與馬來酸羅格列酮具有相似的安全性和療效,單次口服8mg馬來酸羅格列酮(史克必成公司生產)與單次口服相同劑量的本品具有生物等效性。
貯藏】遮光,密封保存。
包裝】鋁塑包裝,7片/板/盒,2×7片/板/盒。
有效期】24個月。
執行標準】WS1-XG-019-2014
批準文號】國藥準字H20030569
生產企業
企業名稱:成都恒瑞制藥有限公司
生產地址:成都高新區西部園區百草路18號
郵政編碼:611731
電話號碼:028-87846099
傳真號碼:028-87848309
 
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